Schlägt dieses Obst Statine?

Wenn sich die Halsschlagadern verengen, wird es gefährlich: Ein Schlaganfall droht. An Medikamenten gegen Carotis-Stenose verdient die Schulmedizin prächtig. Dabei wäre ein jahrhundertealtes, billiges Naturheilmittel womöglich wirkungsvoller: Granatapfel. Eine vielversprechende kleine Studie hierüber wird seit zwei Jahrzehnten totgeschwiegen, für eine größere findet sich kein Sponsor, schon gar nicht unter Arzneimittelherstellern. Wozu sollten sie Obst erforschen, solange synthetische Mittel Milliardengeschäfte sichern?

Ein intakter Gartenschlauch ist glatt und flexibel, das Wasser fließt frei durch. Lagern sich auf seiner Innenseite im Laufe der Zeit feiner Rost, Dreck und Kalk ab, so wird er allmählich spröder und enger, der Fluss verlangsamt sich, der Druck steigt. Verstopft der Schlauch, reißt er irgendwann womöglich.

Ähnliches geschieht bei einer Gefäßerkrankung, die unbemerkt einsetzt und lange Zeit keinerlei Beschwerden verursacht, irgendwann aber lähmen, schlimmstenfalls umbringen kann. Mit ihrem Namen sind unter Laien wohl nur Betroffene vertraut, denen sie bereits diagnostiziert worden ist: die Carotis-Stenose. (1) Dabei verengen sich die beiden großen Halsschlagadern (Arteria carotis), durch die das Herz sauerstoffreiches Blut zum Gehirn pumpt. Ursache ist zumeist eine Arteriosklerose, nach gängiger Lehrmeinung verursacht durch Plaques aus Cholesterin, Fett und Kalk, die sich an der Arterienwand ablagern. Wenn sich daraus Material ablöst, können sich Klumpen bilden, die mit dem Blutstrom weiterwandern und dann Gefäße verstopfen.

Frühe Stadien, in denen der Durchmesser der Arterien um weniger als 50 % zurückgeht, bleiben symptomfrei, entdeckt werden sie meist zufällig. Durchs Stethoskop hört der Arzt ein „Gefäßrauschen“ (Bruit): ein raues, blasendes, zischendes Geräusch, so als würde Luft durch eine enge Öffnung strömen. Ultraschall macht die Verengung deutlich sichtbar.

Erst wenn sie auf über 60 bis 70 % fortschreitet, treten Beschwerden auf. Erste Warnzeichen sind Schwindel, ein Kribbeln und leichte Bewusstseinssstörungen. Richtig ernst wird es, wenn sogenannte Transitorische ischämische Attacken (TIA) auftreten: Vorübergehend kommt es dabei zu einseitigen Sehstörungen – plötzlich wird es auf einem Auge dunkel, „wie ein Vorhang, der herunterfällt“, sagen Betroffene –, das Sprechen fällt schwer, eine Körperhälfte fühlt sich taub an. Nach wenigen Minuten bis mehreren Stunden bilden sich diese „Warnschläge“ vollständig zurück. Oft ist dies nur die trügerische Ruhe vor dem fatalen Sturm: Bei vollständigem Verschluss versiegt der Blutstrom zum Gehirn, es kommt zu einem carotis-bedingten Schlaganfall – hierzulande rund 20.000 bis 30.000 mal pro Jahr. 

Bei etwa 4 % aller erwachsenen Deutschen liegt eine Carotis-Stenose von mindestens 50% vor, ab etwa 65 Jahren steigt die Häufigkeit je nach Studie auf 6 bis 15%.

Schätzungen zufolge sind mehr als eine Million davon behandlungsbedürftig betroffen, also nahezu 1% der Gesamtbevölkerung.

Was tun? Bei symptomfreier Stenose, unter 50 bis 60 %, setzt der Schulmediziner darauf, das Risiko medikamentös zu verringern: Er verschreibt Blutdrucksenker wie ACE-Hemmer, Sartane und Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker – insbesondere Statine – und Blutgerinnungshemmer wie ASS oder Clopidogrel, verbunden mit dem guten Rat, mit dem Rauchen aufzuhören, sich mehr zu bewegen, eine Diät zu machen. Mit typischen Nebenwirkungen der Arzneimittel müsse man sich halt abfinden: darunter Übelkeit, Kopfweh, Muskelschmerzen oder –schwäche, Magen-Darm-Beschwerden, Blutungen, allergische Hautreaktionen. (2)

Geht es auch anders? Was hat die Naturheilkunde zu bieten?

Granatapfel: ein therapeutisches Multitalent

Bereits in der Antike wurde der Granatapfel als Heilpflanze genutzt. Hippokrates und Avicenna setzten die knallrote Frucht bei Magenproblemen, zur Wundheilung und bei Entzündungen ein. Ayurveda und traditionelle chinesische Medizin nutzen Wurzelrinde, Schale und Fruchtfleisch seit mindestens 2000 Jahren gegen zahlreiche Leiden, von  Geschwüren über Halsschmerzen bis Parasitenbefall. Eine Online-Datenbank versammelt Studien zum therapeutischen Wert bei über 300 Erkrankungen. Wirkt Granatapfel womöglich auch gegen arteriosklerotisch geschädigte Herzgefäße?

Über zwei Jahrzehnte ist es her, seit sich ein israelischer Medizinprofessor mit eben dieser Frage befasste: Michael Aviram. Damals forschte und lehrte er am Technion, der ältesten Hochschule Israels und einer führenden, mit 19 Fakultäten und 60 Forschungszentren, verteilt auf 300 Gebäude auf 1,2 Quadratkilometern. Gemeinsam mit zehn Kollegen führte Aviram eine Studie mit 19 Senioren durch – 65 bis 75 Jahre alt -, deren Arterien bereits stark verengt waren, zu 70 bis 90 %. Um ihre Gesundheit hatten sie sich nie gesorgt; seit längerem schluckten sie die üblichen Arzneimittel gegen Carotis-Stenose und taten es auch weiterhin.

Diese 19 verteilte das Forschungsteam auf zwei Gruppen, die hinsichtlich Alter, Blutdruck, Lipidprofil, Glukosespiegel und Medikamenteneinnahme aufeinander abgestimmt waren. Die Ausgangsbasis war also die gleiche, die Standardversorgung ebenfalls. Bloß in einer Hinsicht wichen die beiden Gruppen voneinander ab: Zehn Patienten tranken fortan ein Jahr lang täglich 50 Milliliter Granatapfelsaft – das entspricht 10 Teelöffeln, ein Espressotässchen wäre damit gerade mal zu einem Viertel gefüllt. Neun weitere Patienten bildeten die Kontrollgruppe.

Zu Beginn der Studie, nach drei, sechs, neun und zwölf Monaten maßen die Forscher per Ultraschall die Intima-Media-Dicke (IMT) der Halsschlagader: den Standardwert für die Verdickung der beiden inneren Schichten – Intima und Media – der Arterienwand. Erhöhte IMT signalisiert frühe Arteriosklerose, somit ein gesteigertes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. Bei jungen, gesunden Erwachsenen liegt die IMT bei 0,5 bis 0,7 mm; pro Jahrzehnt nimmt sie um 0,1 bis 0,4 mm zu. Werte über 1,0 mm gelten als pathologisch. In Avirams Granatapfelgruppe lag die IMT vor Studienbeginn bei durchschnittlich 1,5 mm.

Was wurde daraus im Laufe des darauffolgenden Jahres?

Obst schlägt Pharmazie

Nach einem Vierteljahr hatte sich die IMT im Durchschnitt um 13 % verringert.

Nach einem halben Jahr um 22 %.

Nach neun Monaten um 26 %.

Nach einem Jahr betrug die Reduktion bis zu 35 % - die durchschnittliche IMT war auf 1,1 mm zurückgegangen.

Nein, das sind keine Tippfehler. Der Trend hatte sich tatsächlich umgekehrt, nicht bloß ein kleines bisschen, sondern massiv – trotz unveränderter Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten.

 Wie erging es unterdessen der Kontrollgruppe, die weiterhin nach schulmedizinischem Standard versorgt wurde? Der Zustand ihrer Halsschlagadern verschlechterte sich weiter. Ohne Granatapfelsaft nahm ihre IMT deutlich zu - von 1,45 auf 1,52 bis 1,65 mm.

Ebenso ausgeprägt waren die zugrundeliegenden biochemischen Veränderungen, die Avirams Team feststellen konnte:

·         Oxidiertes LDL – “schlechtes” Cholesterin, das sich unter oxidativem Stress chemisch verändert – kann sich in den Gefäßwänden ablagern und sie verkalken lassen. Dessen Wert ging um sage und schreibe 90 % zurück. (LDL bringt Cholesterin aus der Leber in den Körper, HDL transportiert überschüssiges Cholesterin zurück zur Leber.)

·         Was wurde aus Paraoxonase-1 (PON1): einem Enzym im Blut, das der Körper hauptsächlich in Leber und Niere zum Schutz vor schädlichen Stoffen produziert, vor allem vor aggressiven Molekülen, die Zellen schädigen können, wie freie Radikale? PON1 https://www.frontiersin.org/journals/cardiovascular-medicine/articles/10.3389/fcvm.2023.1065967/full bindet https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1089/ars.2019.7998 an das (“gute”) HDL-Cholesterin und neutralisiert oxidierte Fette in den Blutgefäßen; somit beugt es Arteriosklerose vor. Dieses PON1 stieg um 83 %.

·         Der systolische Blutdruck (3) sank um 12 %.

·         Der sogenannte Gesamtantioxidationsstatus stieg um 130 %. (Dieser Wert misst die Fähigkeit des Blutes oder anderer Körperflüssigkeiten, freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies zu neutralisieren. Niedrige Werte deuten auf oxidativen Stress hin, verbunden mit Entzündungen, Alterung oder Erkrankungen wie Arteriosklerose.)

Fünf Patienten der Behandlungsgruppe tranken den Saft drei weitere Jahre. Anschließend bestätigten Messungen: Die nach 12 Monaten erzielten Besserungen waren stabil. Die 35 %-ige IMT-Verringerung blieb bestehen. Währenddessen gingen die Marker für Lipidperoxidation im zweiten Jahr um zusätzliche 16 % zurück, im dritten und vierten Jahr fielen sie weiter.

Avirams Entdeckung deutet demnach auf zweierlei hin: Die üblichen Medikamente gegen Carotis-Stenose bewirken nicht, was Ärzte ihnen zutrauen. Es gibt andere, natürliche Wege, verengte Arterien zu heilen.

Schwachpunkt: zuwenig Teilnehmer

Aber was besagen schon Befunde an gerade mal 19 Probanden? Über Testtheorie lernen Studenten schon im ersten Semester: Eine geringe Teilnehmerzahl macht eine Studie zwar nicht automatisch wertlos – aber deutlich anfälliger für Fehlinterpretationen. Oft ist die Stichprobe nicht repräsentativ; Ergebnisse lassen sich dann nur schwer verallgemeinern. Es mangelt ihr an statistischer Power: Die Wahrscheinlichkeit ist hoch, dass ein realer Effekt übersehen wird; umgekehrt kann es sich bei scheinbar „signifikanten“ Ergebnissen leichter um Zufallstreffer handeln. Zudem liefern kleine Studien breite Konfidenzintervalle, das heißt: Selbst wenn ein Effekt gefunden wird, ist oft unklar, ob er klein, moderat oder sehr groß ist. Auf solche Befunde lassen sich Therapieentscheidungen schwerlich stützen. Außerdem sind kleine Studien recht anfällig für Verzerrungen (Bias): Einzelne Ausreißer oder Unterschiede zwischen Gruppen - z. B. Alter, Medikamente, Ausgangsrisiko - wirken sich bei 19 Probanden überproportional aus; schon wenige atypische Personen können das Ergebnis stark verschieben.

Immerhin eignen sie sich dazu, wertvolle Hinweise zu liefern - besonders wenn sie methodisch sauber angelegt sind und ein ausgeprägter, plausibler Effekt zum Vorschein kommt. Gute Ministudien sind Hypothesen-Generatoren.

Plausible Wirkung

Ist der beobachtete Effekt plausibel? Dafür spricht, wie er sich entwickelte. Biochemische Veränderungen traten bereits innerhalb des ersten Monats auf: Die Marker für oxidativen Stress verschoben sich. Weitaus länger dauerte es, bis sich die Arterienwände strukturell veränderten. Dabei folgten die IMT-Rückgänge einem deutlichen Dosis-Wirkungs-Verhältnis: Innerhalb des ersten Vierteljahrs waren sie moderat; danach beschleunigten sie sich; nach einem Jahr erreichten sie ein Maximum. Entfaltet sich so ein bloßer Placebo-Effekt? Dieses eine Jahr scheint vielmehr den natürlichen Zeitrahmen gebildet zu haben, in dem sich die arterielle Biologie normalisierte – das System fand allmählich zu einem physiologischen Gleichgewicht zurück. Das Gewebe benötigte Zeit, um sich umzugestalten.

Worauf beruhte in Avirams Studie der Heileffekt des Granatapfels? Offenkundig hatte er nichts mit der Cholesterinmenge zu tun. Die LDL-Werte blieben in der Versuchsgruppe nämlich weitgehend gleich. Was sich veränderte, war die Wirkung des LDL – wie stark es oxidiert war, wie anfällig es für weitere Oxidation war, wie gut antioxidative Enzyme es schützten.

Um diesen Prozess in Gang zu setzen und aufrechtzuerhalten bedarf es offenbar keiner hohen Dosis. Täglich 10 Teelöffel Saft enthalten womöglich genug Polyphenole, um den oxidativen Stress im gesamten Körper günstig zu beeinflussen. In Avirams Behandlungsgruppe gelang es ihnen anscheinend, das Redox-Milieu wiederherzustellen, in dem sich Arterien selbst heilen können: die „chemische Atmosphäre“ in Zellen und Körperflüssigkeiten, die bestimmt, ob Elektronen eher entzogen (Oxidation) oder geliefert (Reduktion) werden.

Dazu bedarf es anscheinend keiner hohen Dosis. Täglich 10 Teelöffel Saft enthalten genug Polyphenole, um den oxidativen Stress im gesamten Körper günstig zu beeinflussen: : Tannine, Anthocyane, Ellagitannine. Sie beeinflussen Enzyme und Zell-Signalwege günstig - z. B. Entzündungs- und Stressantworten -, wie auch Endothelfunktion, Blutdruck oder Lipidoxidation. Sie fördern PON1, das Enzym, das Lipidperoxide aus der Gefäßwand entfernt. Und sie verstärken Glutathion, das wichtigste Antioxidans innerhalb der Körperzellen: Es neutralisiert freie Radikale, regeneriert andere Antioxidantien wie Vitamin C und E.

Für all dies lieferte die Aviram-Studie zwar keinen zwingenden Beweis – aber einen bemerkenswerten Fingerzeig. Was lag näher, als ihm schleunigst nachzugehen und aufwändige, besser kontrollierte Studien an weitaus größeren Stichproben folgen zu lassen? Hätte eine neu synthetisierte Substanz in ersten Tests auch nur annähernd so gut abgeschnitten wie der Granatapfel – mit Sicherheit hätten Arzneimittelhersteller sofort weiterforschen lassen.

Auf dem Friedhof totgeschwiegener Forschung

Nachdem die Arbeit 2004 in der Fachzeitschrift Clinical Nutrition erschienen war, geschah indes: nichts. Die Fachwelt schwieg. Kaum jemand war neugierig, so gut wie niemand forschte nach. (4) Wer auch? Riesensummen für Großstudien investiert nur die Pharmaindustrie, und dieser fehlt jegliches Geschäftsinteresse, wenn es darum geht, das therapeutische Potential von nicht patentierbarem Obst zu erkunden – und womöglich bestätigen zu müssen.

Könnten sich nicht zumindest Extrakte, Herstellungsverfahren, standardisierte Zusammensetzungen, medizinische Anwendungen patentrechtlich schützen lassen? Aber wozu teure Umstände, wenn man allein mit Statinen bisher über eine Billion Dollar verdiente? (Musterbeispiel: Der Blockbuster Lipitor/Atorvastatin, 1997 auf den Markt gebracht, bescherte Pfizer in den darauffolgenden 14 Jahren über 130 Milliarden Dollar.) Wäre es nicht hirnrissig, dem eigenen Kassenschlager mit etwas Pflanzlichem Konkurrenz zu machen?

Und so verschwand Avirams Pionierarbeit heimlich, still und leise auf dem Friedhof totgeschwiegener Forschung.

(Harald Wiesendanger)

P.S.: Dieser Artikel darf nicht zur Selbstdiagnose oder Selbstbehandlung genutzt werden, er ersetzt nicht den Besuch bei Ihrem Arzt. Bitte beachten Sie meinen „Haftungsausschluss und allgemeinen Hinweis zu medizinischen Themen“.

Anmerkungen

(1)   https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/004-028,  https://www.dgnr.org/media/document/1552/ESO-Guideline-carotid23969873211012121.pdf

(2) Bei ausgeprägter Stenose, ab 60 bis 70%, geht die Schulmedizin häufig chirurgisch vor. Bei der Carotis-Endarteriektomie (CEA/TEA) wird Plaque über einen Hals-Schnitt entfernt. Beim minimalinvasiven Carotis-Stenting (CAS) sticht der Arzt in die Leistenarterie und schiebt einen dünnen Schlauch (Katheter) durch die Aorta bis zur Engstelle in der Halsschlagader – alles unter Röntgenkontrolle mit Kontrastmittel. Ein Filter fängt lose Plaque-Teile ab, damit sie nicht ins Gehirn gelangen. Ein Ballon bläst die Verengung auf, der zusammengerollte Stent - wie ein winziges Gitterrohr - wird freigesetzt und entfaltet; er drückt die Wand glatt. Doch keine Wirkung ohne Nebenwirkung: Die Eingriffe erhöhen ihrerseits das Risiko von Schlaganfällen, Embolien, Thrombosen und Hirnnervenschäden.

(3) Es handelt sich um den oberen Wert bei der Blutdruckmessung, z. B. 120 bei 120/80 mmHg. Er misst den maximalen Druck in den Arterien, wenn das Herz sich zusammenzieht – Systole - und Blut in den Kreislauf pumpt.

(4) Bestätigen sich Avirams Entdeckungen von 2004 in einer größeren Studie? Dieser Frage forschte Aviram fünf Jahre später selbst nach, nun gemeinsam mit neun Fachkollegen aus den USA und Frankreich. Diesmal machten 289 Probanden zwischen 45 und 74 Jahren mit. Bei ihnen lag zwar noch keine ausgeprägte Stenose vor, wohl aber ein moderates Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Jeder Teilnehmer erfüllte mindestens eines von vier Einschlusskriterien:

1.   Erhöhtes LDL-Cholesterin (≈ 130–190 mg/dl). „Schlechtes“ LDL ist der wichtigste „Transporter“ für Cholesterin in die Gefäßwand. Dort fördert es Plaque-Bildung (Atherosklerose). Je höher der LDL-Wert, desto größer ist in der Regel das Risiko für KHK und Herzinfarkt.

2.   Niedriges HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl). „Gutes“ HDL hilft, Cholesterin aus Gewebe/Gefäßwand zur Leber zurückzubringen. Niedriges HDL zeigt ein ungünstiges Lipid-/Stoffwechselprofil an.

3.   Erhöhter Blutdruck (≥ 140/90 mmHg). Dauerhaft hoher Druck verletzt die Gefäßinnenhaut – das Endothel -, begünstigt Entzündung, Plaques und Gefäßumbau.

4.   Zigarettenrauchen innerhalb des letzten Monats. Rauchen steigert oxidativen Stress und Entzündung, verschlechtert die Endothelfunktion, fördert Thrombosen (Gerinnsel) und beschleunigt Atherosklerose-

Die Intima-Media-Dicke der hinteren Halsschlagader lag zwischen 0,7 und 2,0 Millimeter.

Diesmal wurden alle Teilnehmer „verblindet“. Die eine Hälfte trank bis zu 18 Monate lang täglich 240 ml Granatapfelsaft, die andere Hälfte nahm ein Kontrollgetränk (?) zu sich, das ähnlich aussah und schmeckte. Keiner wusste, was er zu trinken bekam.

Es zeigte sich: In der Behandlungsgruppe insgesamt bremste Granatapfelsaft die Gefäßwandverdickung nicht nachweisbar. Aber ein spannendes Detail fiel auf: Bei Personen mit besonders ungünstigen Ausgangswerten verlangsamte sich die IMT-Verengung, wenn sie täglich Granatapfelsaft getrunken hatten. Zugleich verbesserten sich in dieser Untergruppe die Werte der KHK-Risikofaktoren Triglyceride, Gesamtcholesterin/HDL und Apolipoprotein-B100.